Biologul japonez Yoshinori Ohsumi a primit premiul Nobel pentru medicină în 2016 pentru descoperirea mecanismelor pentru autofagie, cu alte cuvinte pentru mecanismul de lucru al celulelor în timpul postului.
Laureatul Nobel de anul acesta a descoperit și elucidat mecanismele care stau la baza autofagiei, un proces fundamental pentru degradarea și reciclarea componentelor celulare.
Cuvântul autofagie provine din cuvintele grecești auto-, care înseamnă „sine”, și phagein, care înseamnă „a mânca”. Astfel, autofagia denotă „mâncarea de sine”. Acest concept a apărut în anii 1960, când cercetătorii au observat pentru prima dată că celula își putea distruge propriul conținut prin includerea în membrane, formând vezicule asemănătoare unui sac care au fost transportate într-un compartiment de reciclare, numit lizozom, pentru degradare. Dificultățile în studierea fenomenului au însemnat că se știa puțin până când, într-o serie de experimente geniale la începutul anilor 1990, Yoshinori Ohsumi a folosit drojdia de brutărie pentru a identifica genele esențiale pentru autofagie. Apoi a continuat să elucideze mecanismele care stau la baza autofagiei în drojdie și a arătat că mecanisme similar de sofisticate sunt folosite în celulele noastre.
Descoperirile lui Ohsumi au condus la o nouă paradigmă în înțelegerea noastră a modului în care celula își reciclează conținutul. Descoperirile sale au deschis calea spre înțelegerea importanței fundamentale a autofagiei în multe procese fiziologice, cum ar fi adaptarea la foame sau răspunsul la infecție. Mutațiile în genele autofagiei pot provoca boli, iar procesul autofagic este implicat în mai multe afecțiuni, inclusiv cancerul și bolile neurologice.
Degradarea – o funcție centrală în toate celulele vii
La mijlocul anilor 1950, oamenii de știință au observat un nou compartiment celular specializat, numit organel, care conține enzime care digeră proteinele, carbohidrații și lipidele. Acest compartiment specializat este denumit „lizozom” și funcționează ca o stație de lucru pentru degradarea constituenților celulari. Omul de știință belgian Christian de Duve a fost distins cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1974 pentru descoperirea lizozomului. Noile observații din anii 1960 au arătat că cantități mari de conținut celular, și chiar organele întregi, pot fi găsite uneori în interiorul lizozomilor. Prin urmare, celula părea să aibă o strategie de livrare a încărcăturii mari către lizozom. Analiza biochimică și microscopică ulterioară a relevat un nou tip de veziculă care transportă încărcătura celulară la lizozom pentru degradare (Figura 1). Christian de Duve, omul de știință din spatele descoperirii lizozomului, a inventat termenul de autofagie, „auto-mâncare”, pentru a descrie acest proces. Noile vezicule au fost numite autofagozomi.
Figura 1: Celulele noastre au diferite compartimente specializate. Lizozomii constituie un astfel de compartiment și conțin enzime pentru digestia conținutului celular. Un nou tip de veziculă numită autofagozom a fost observat în interiorul celulei. Pe măsură ce se formează autofagozomul, acesta învăluie conținutul celular, cum ar fi proteinele și organelele deteriorate. În cele din urmă, fuzionează cu lizozomul, unde conținutul este degradat în constituenți mai mici. Acest proces oferă celulei nutrienți și elemente de bază pentru reînnoire.
În anii 1970 și 1980, cercetătorii s-au concentrat pe elucidarea unui alt sistem folosit pentru degradarea proteinelor, și anume „proteazomul”. În acest domeniu de cercetare, Aaron Ciechanover, Avram Hershko și Irwin Rose au primit Premiul Nobel pentru Chimie în 2004 pentru „descoperirea degradării proteinelor mediate de ubiquitină”. Proteazomul degradează eficient proteinele unul câte unul, dar acest mecanism nu a explicat modul în care celula a scăpat de complexele proteice mai mari și de organele uzate. Ar putea fi procesul de autofagie răspunsul și, dacă da, care au fost mecanismele?
Un experiment inovator
Yoshinori Ohsumi a fost activ în diverse domenii de cercetare, dar după ce și-a început propriul laborator în 1988, și-a concentrat eforturile pe degradarea proteinelor în vacuole, un organel care corespunde lizozomului din celulele umane. Celulele de drojdie sunt relativ ușor de studiat și, în consecință, sunt adesea folosite ca model pentru celulele umane. Ele sunt deosebit de utile pentru identificarea genelor care sunt importante în căile celulare complexe. Dar Ohsumi s-a confruntat cu o provocare majoră; celulele de drojdie sunt mici și structurile lor interioare nu se disting ușor la microscop și, prin urmare, nu era sigur dacă autofagia a existat chiar în acest organism. Ohsumi a argumentat că, dacă ar putea perturba procesul de degradare în vacuol în timp ce procesul de autofagie era activ, atunci autofagozomii ar trebui să se acumuleze în vacuol și să devină vizibili la microscop. Prin urmare, el a cultivat drojdie mutantă lipsită de enzime de degradare vacuolară și a stimulat simultan autofagia prin înfometarea celulelor. Rezultatele au fost izbitoare! În câteva ore, vacuolele au fost umplute cu vezicule mici care nu au fost degradate. Veziculele erau autofagozomi, iar experimentul lui Ohsumi a demonstrat că autofagia există în celulele de drojdie. Dar și mai important, acum avea o metodă pentru a identifica și caracteriza genele cheie implicate în acest proces. Aceasta a fost o descoperire majoră și Ohsumi a publicat rezultatele în 1992.
Au fost descoperite gene autofagie
Ohsumi a profitat acum de tulpinile sale de drojdie, în care autofagozomii s-au acumulat în timpul înfometării. Această acumulare nu ar trebui să apară dacă genele importante pentru autofagie au fost inactivate. Ohsumi a expus celulele de drojdie la o substanță chimică care a introdus aleatoriu mutații în multe gene și apoi a indus autofagia. Strategia lui a funcționat! În decurs de un an de la descoperirea autofagiei în drojdie, Ohsumi identificase primele gene esențiale pentru autofagie. În seria sa ulterioară de studii elegante, proteinele codificate de aceste gene au fost caracterizate funcțional. Rezultatele au arătat că autofagia este controlată de o cascadă de proteine și complexe proteice, fiecare reglând o etapă distinctă de inițiere și formare a autofagozomului (Figura 2).
Figura 2: Ohsumi a studiat funcția proteinelor codificate de genele autofagie cheie. El a delimitat modul în care semnalele de stres inițiază autofagia și mecanismul prin care proteinele și complexele proteice promovează stadii distincte ale formării autofagozomului.
Autofagia – un mecanism esențial în celulele noastre
După identificarea mașinilor pentru autofagie în drojdie, a rămas o întrebare cheie. A existat un mecanism corespunzător pentru a controla acest proces în alte organisme? Curând a devenit clar că mecanisme practic identice operează în propriile noastre celule. Instrumentele de cercetare necesare pentru a investiga importanța autofagiei la oameni erau acum disponibile.
Mulțumită lui Ohsumi și altora care i-au urmat pașii, acum știm că autofagia controlează funcții fiziologice importante în care componentele celulare trebuie degradate și reciclate. Autofagia poate furniza rapid combustibil pentru energie și elemente de bază pentru reînnoirea componentelor celulare și, prin urmare, este esențială pentru răspunsul celular la foame și alte tipuri de stres. După infecție, autofagia poate elimina bacteriile și virusurile intracelulare invadatoare. Autofagia contribuie la dezvoltarea embrionului și la diferențierea celulelor. Celulele folosesc, de asemenea, autofagia pentru a elimina proteinele și organelele deteriorate, un mecanism de control al calității care este esențial pentru contracararea consecințelor negative ale îmbătrânirii.
Autofagia perturbată a fost legată de boala Parkinson, diabetul de tip 2 și alte tulburări care apar la vârstnici. Mutațiile în genele autofagiei pot provoca boli genetice. Tulburările în mașinile autofagice au fost, de asemenea, legate de cancer. În prezent, se desfășoară cercetări intense pentru a dezvolta medicamente care pot viza autofagia în diferite boli.
Autofagia este cunoscută de peste 50 de ani, dar importanța sa fundamentală în fiziologie și medicină a fost recunoscută abia după cercetările lui Yoshinori Ohsumi care au schimbat paradigma în anii 1990. Pentru descoperirile sale, i se acordă anul acesta Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină.
Cunoașterea este putere!
Lion Mentor Association
